�Dその他、
   未経産婦で現使用者のリスク　 1.30
    第一子出産前ピル服用開始の現使用者　 1.33

　HPVの感染率自体はピル服用者･非服用者で有意差はないにも関わらず、服用者では高度のCINになるほどHPV感染率が高いという傾向にあり、非服用者ではCINがないか軽度であるコンジローマでHPV感染率が高い。
　非服用者ではHPV陽性であっても腫瘍の状態は安定しているか、自然に退化すると考えられる。服用者ではHPV感染により腫瘍の状態が軽度から高度へと進行し、その結果CINが高度になるほどHPV陽性が増えていると考えられる。この仮説は服用者と非服用者での“ハイリスク”のHPVタイプ31/33および16/18の出現率はほとんど等しいということによって支持される。
　この研究結果は、ピルはHPV感染に起因する癌化の可能性を高めることを提示している。

（症例報告）
受胎18ヶ月前から妊娠中6ヶ月までピル服用（低用量）

本症例は性転換を示す屈指症候群の患者の母親が妊娠初期に経口避妊薬を服用していた2番目の例である（1番目は下記）。これが偶発性か、性転換と経口避妊薬との間に因果関係があるかどうか今後明らかにされるべきである。
　＊　（18）参照のこと　

遺伝子的男児で女性形：ピルの坑アンドロゲン効果か？
　母親が妊娠に気づいてすぐピル（メストラノール0.1mg/ノルエチンドロン2mg）を6錠服用。満期産。
　子宮、卵管、卵巣の存在。組織検査では膣、子宮の組織が認められ、卵巣と見える生殖腺は、胎児性の、原始精巣索のある睾丸パターンを示す。下顎発育不全、口蓋裂、脊柱彎曲、下肢彎曲、心臓は右側に押しやられていた。

　Gardnerらは、Aarskogが尿道下裂をもつ男児80例のうち5例では母親が妊娠初期に合成プロゲストゲンを投与されていたという発見を引用し、本例においても妊娠初期にピルに含まれるプロゲストゲンの坑アンドロゲン作用のためにミュラー管由来の器官（卵管、子宮、膣上部）が存続し、ウォルフ管由来の器官（精巣上体、精管、精嚢）の発達を抑制したのではないかという仮説をたてている。もうひとつの仮説としては“自然に起こる”生殖腺形成不全が、薬の何らかの作用で起こったものと考えられる、と述べている。　＊（17）参照

日本での臨床試験では自然月経の再来を追跡調査できたのが解析対象例に比して少なすぎる（下表参照）。
　また90%以上が90日以内に自然月経の再来があったというが、90日もかかるということ自体、体内のホルモンバランスが相当崩されていると認識すべきではないか。また月経の再来または排卵ということは、月経があっても排卵がないという状態も招いているのではないのだろうか。

論文番号　自然月経再来の追跡調査人数と率（全解析対象者に対して）　再来まで90日以上例
                                                                                                                                         および薬剤使用例
(22)　 記録なし
(23)　月経再来記録なし。130例（13.6%）で服用中止後の卵巣機能観察　　
(24)　　　134例（34.8%）　　　　　　　　　　　　　　　        　　　　　　　　　　           1例5ヶ月後、
                                                                                                                                   1例は薬剤投与で誘発
(25)　　　204例（39.3%）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　      　　　　    　　    1例152日
(26)　　　　20例（37%）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　       1例85〜112日の間、
                                                                                                                                    1例141〜150日
(27)　　　198例（28.9％）　　　　　　　　　　　　　　　　　      　　　　　　　           5例113〜140日、
                                                                                                                              2例141日〜、
                                                                                                                               最遅179日
(28)　　　370例（45.0％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3例90日以上
(29)　　　　28例（44.4％）
(30)　　再来までの期間についての記載なし
(31) 　　　314例（50.3％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　      2例90日以上
(32)　　　117例（26.9％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1例は2ヶ月間再来なく薬剤投与で誘発
(33)　　　265例（42.5％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　    　　　1例158日 （終了後IUD切替）
                                                                                                                          1例180日
　薬剤投与で月経を誘発させているものが2例あるが、これは以下の（34）の論文からも注意を要する問題と考えられる。

総合評価より　

22. 　　　　　記録なし
23. 　　　　　7例（0.7％）　　　　
24. 　　　　　グラフのみ記載、人数不明　　
25. 　 　　　　15例（2.9％）
26. 　　　　　2例（3.7％）
27. 　　　　　36例（5.3％）　＊57例に検査実施と記載されているが、36例以外のデータ不明
28. 　　　　　20例（2.4％）−6周期、5例（0.6％）−24周期
29. 　　　　　記録なし
30. 　　　　　記録なし
31. 　　　    17例（2.7％）−6周期、6例（0.96％）−24周期　
                                ＊61例に実施と記載、その他のデータ不明
32. 　　　 　　42例（9.6％）
33. 　　　 　　9例（1.4％）　　　　＊22例に実施と記載、その他のデータ不明　

　210人を3、15、24、36ヶ月後にそれぞれ検査。中止者率は非常に高く、36ヶ月後には17人（8％）しか残っていなかった。医師の勧めによって服用を中止した13人は重要なグループとなっている。4人は服用開始して1年後に血圧が上がって下がらなくなり（服用中止後回復）、うち1人は心電図に異常が発見。服用2年を過ぎた2人に深部血栓症、1人に表在性血栓症。糖負荷試験で異常が検出された6人のうち、服用開始前に正常域にあった4人の女性も糖尿病の域に達していた。こうした異常は一見問題のないような他の被験者にも現れており、服用が長くなるほど耐糖能の異常を示す人の割合が増加していた。
　Wynn は、レボノルゲストレル150μgという用量はエストロゲンとの合剤で長期服用するためのプロゲストゲンとしては強力過ぎると結論づけている。またピルの重要な副作用の一つとして心血管系の疾病があげられるが、糖尿病はそのリスクファクターでもあるため、すべての代謝に対するピルの影響を研究することが重要であると述べている。

　低用量ピル（トリキラー、トリファジル、ノルデット）服用者12人が50mgまたは1000mgのビタミンC補給剤をピルと一緒に服用。HDLコレステロール、フィブリノーゲン、ファクター�Z・�[、性ホルモン結合グロブリン、セルロプラスミンを検査。
　ピルユーザーが大量のビタミンCを摂取すると、重要な血漿タンパクに対するピルのステロイドの効果を高め、心血管系疾病のリスクを高める可能性がある。大量のビタミンC補給剤は、低エストロゲンピルを高エストロゲンピルに変えてしまうとBriggsは述べている。

　ピルに含まれる人工のエストロゲンとプロゲストゲンが潜在的に免疫作用に影響を与え、それによる内因性ホルモンの抑制を通して、もしくは免疫細胞中のエストロゲンまたはプロゲストゲンレセプターへの直接作用を通して、ウィルス複製のコントロールに影響する可能性がある。さらにこの全身的作用に加えピルの使用が、厚い細胞の子宮頚部粘膜を含む局部的な生殖器の変化と結びついてHIV感染細胞が剥げ落ちることを増加させている可能性があると考察。

                             　　　　  理想的使用　　　　一般的使用
経口避妊薬　　　　　　　　　　　　　　    　　　　　　　3
　配合剤　　　　　　  　　　　　0.1　　　　　　　　 　N/A
　プロｹﾞｽトゲン単味剤　　　 0.5　　　　　　　　　 N/A
　　　　（以下略）

　各ピルの分類とピルの処方のない場合の妊娠率（失敗率）の比較
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　相対リスク
（ピルの）非　処　方　　　　　　　　　　　　　　  1.00　
最近の処方（現在の処方後30日間）            0.65
処方中（全体）　　　　　　　　　　　　　　　　　　0.35
　　プロｹﾞｽチン単体　　　　　　　　　　　　　  　0.44
　　多相性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.32
　　一相　≦35μgエストロゲン　　　　　　　　  0.36
　　　　　　＞35μgエストロゲン　　　　　　　　  0.34

結論：ピル服用により卵巣癌発症のリスクは0.6で、その効果は3‐6ヶ月の服用でみられ、服用中止後15年継続する。

�Bまた左記の表は卵巣上皮内癌についてのみであるが、非上皮内卵巣癌の54症例についての調査では、胚細胞(germ cell)タイプの卵巣癌については、服用者の非服用者に対する相対リスクは1.6で、5年以上の服用者では1.0としている。また性索間質性腫瘍（sex cord-stromal）タイプの卵巣癌はピル服用と年齢との間で統計的に有意な相関があり、45歳未満の服用者の非服用者に対するオッズ比は1.4としている。

結論：ピル服用により卵巣癌の遺伝子変異を有する女性に対しても予防効果を示した。

�A 対照群161人のうち突然変異のデータを得られたのは95人で、53人がキャリア、42人はキャリアではなかった。理想的な対照群の女性は、遺伝子の突然変異をもち、姉妹が卵巣癌と診断された時点で卵巣癌には罹病しておらず両側の卵巣とも摘出手術をうけていない女性であるが、これは非現実的で、遺伝子ポジティブで姉妹が卵巣癌と診断されたときに両方の卵巣をもっていたのは42人しかいなかったため全員（53人）に広げた。

�B 2人の患者は癌の診断前に片側の卵巣摘出（良性）を受けていた。72人の対照群の女性が卵巣摘出（片側5人、　両側67人）を受けていた。両側卵巣摘出の平均年齢は45歳。　対照群でこれほど多くが卵巣摘出を受けていれば、当然結果には大きな影響を与えると考えられる。Narodらは「閉経前に卵巣摘出が実施されていた場合には、これらの女性のピル服用は予想されるよりも少なくなっていたかもしれない」と述べている。またこの調査の限界は「生存している卵巣癌の患者だけを調査対象にしたこと」で、「もしピルの使用が卵巣癌でのより高い死亡率と関連しているならば、この選択はピルの予防効果を過大視することになる」と述べている。

結論：ピル服用により卵巣癌発症の相対リスクは0.6で、服用期間に応じその減少効果は増大し、服用中止後も継続した。

�A 著者らは、「もしピル使用が病気の進行に関係している、すなわち非参加者、特に死亡者や重病者に高いピル使用率があれば選択のバイアスがはたらくが、我々はこの影響の証拠をもっていないし、文献でもそうした影響を示唆してはいない」と述べている。しかしこれら3つの論文ともすべて死亡者や重病者は除外してあり、その事実は無視できない。

結論：低用量ピルの卵巣貯留嚢胞の減少作用は、高用量ピルに比し弱いようである。

�ALanesらはさまざまな点でこの調査における誤分類の可能性や限界を述べている。使用ピルの誤分類の可能性、服用指示が守られなかったのではないかという可能性、ピルが卵巣貯留嚢胞の治療のために使用された可能性からくる誤分類、卵巣貯留嚢胞の診断の困難性からくる病気の状態の誤分類の可能性、喫煙のデータの欠如でリスク調整ができなかったこと、等々。これほどいくつもの問題点を持っているにもかかわらずこの論文が「ピルの服用が卵巣貯留嚢胞を減少させる」といった根拠として提示されるのは非常に問題ではないだろうか。仮にその根拠として使用されるに足るものであるのなら、避妊効果に関する事項で既に述べたように、この論文で調査されているピル服用中の妊娠率の高さも参考にされてしかるべきと考える。